抗癌新思路之过度激活 Wnt 通路实现"反杀" 癌细胞! - MedChemExpress-技术前沿-资讯-生物在线

抗癌新思路之过度激活 Wnt 通路实现"反杀" 癌细胞! - MedChemExpress

作者:MedChemExpress LLC 2024-01-19T00:00 (访问量:26175)

Wnt 信号通路的失调与癌症、神经退行性疾病等广泛疾病的发生密切相关。抑制 Wnt 信号通路是应对相关疾病的主要研究思路。近期发表在《自然•遗传学》的一项研究表明,过度激活 Wnt 通路能反杀癌细胞……
 

Wnt 基因最初来源于小鼠乳腺癌中的 Integrase-1 和果蝇的无翅基因 (Wg)。由于这两个基因和功能蛋白相似,研究人员将这两个术语组合为 Wnt 基因。作为一种古老的、进化上保守的信号通路,Wnt 信号转导级联是整个动物界发育的主要调节器,也是成年哺乳动物中大多数类型组织干细胞的关键驱动因子

Wnt 信号通路包括经典通路 (Wnt/β-catenin 通路) 和非经典通路 (平面细胞极性 (PCP) 途径和 Wnt/Ca2+ 途径)

如图 1 所示,Wnt 信号的抑制或激活 (OFF 和 ON 状态),直接影响 β-catenin 蛋白向细胞核的积累和易位。

图 1. Wnt/β-catenin 通路信号转导[1]
a. Wnt 通路抑制状态; b. Wnt 通路激活状态。

(1) "Wnt OFF” 状态

在没有 Wnt 配体的情况下,β-catenin 首先被破坏复合物 (由 Axin、CK1α、GSK3β 和 APC 组成) 磷酸化,随后被 β-TrCP 泛素化,最后被 26S 蛋白酶体降解。此外,细胞核中的 TCF 与抑制因子 Groucho 结合后处于非活性状态,从而抑制 Wnt 下游靶基因转录。

(2) "Wnt ON" 状态

在有 Wnt 配体的情况下,Wnt 配体与由 Frizzled 蛋白和 LRP5/6 组成的受体结合,通过诱导 Axin 与 LRP5/6 的结合,将破坏复合物解体,从而使 β-catenin 稳定地与细胞核中的 TCF 结合,导致 Wnt 下游靶基因转录。

表 1. 相关组件蛋白在 Wnt/β-catenin 通路中的作用[1][2]

然而,Wnt 信号通路为何会诱发各种疾病?针对 Wnt 相关疾病的研究,我们应该抑制还是激活 Wnt 信号通路?

 

Wnt/β-catenin 通路在胚胎发育和成体组织稳态中发挥着关键作用。然而,Wnt/β-catenin 信号转导失调通常会导致许多严重疾病。

目前,一些 Wnt/β-catenin 信号通路抑制剂已成为潜在的癌症治疗药物,这些抑制剂针对经典 Wnt 信号通路的不同组成部分,下调 Wnt 信号转导,从而抑制癌症进展 (图 2)

图 2.  Wnt/β-catenin 信号通路癌症相关抑制剂[2]
 

当然,Wnt/β-catenin 信号通路也是许多非癌症疾病的治疗靶点,通常通过抑制 Wnt 信号和 β-catenin 活性来实现。比如,Adavivint 被证明可有效缓解严重症状性膝骨关节炎 (OA) 疼痛。

如上图所述,靶向 Wnt 在多种癌症类型中取得突破,但同时也存在着局限性,比如可能存在治疗耐药、毒性等。近期 William R. Sellers 团队发现,反向操作,过度激活 WNT 促癌通路能杀死癌细胞,这与以往的靶向抗癌思路都有所不同。
 

发表在 Nat Genet 上的文章“Systematic profiling of conditional pathway activation identifies context-dependent synthetic lethalities ”指出:过度激活 Wnt/β-catenin 信号通路,非但没有促进癌症的发展,反而显示出抗癌活性 (肿瘤细胞可能无法容忍已经激活的 Wnt/β-catenin 通路再进一步激活,从而导致其生存受影响)

该研究团队对 488 种肿瘤细胞系 (带有 DNA 条形码) 进行检测,发现带有肿瘤抑制基因 APC 热点突变的细胞系更容易因 β-catenin 的过表达而失活。

 

图 3.  β-catenin 过表达诱导 APC 热点突变癌细胞死亡[3]

在 APC 突变的器官组织中的研究也进一步说明:除了过表达 β-catenin,将携带 APC 突变的结直肠癌细胞中的 APC 基因敲低,也会导致肿瘤器官的死亡 (图 4)

Tips!APC 突变的器官组织:用引导表达 β-catenin 或靶向 APC 的 shRNA 慢病毒,感染两个带有不同 APC 突变的患者来源结直肠癌器官组织,以及一个带有两个 WT APC 等位基因的相应结直肠癌器官组织。
 

图 4.  β-catenin 过表达或 APC 基因敲低对癌细胞的影响[3]


此外,过度激活 Wnt/β-catenin 通路导致肿瘤生长受到抑制,也在裸鼠异种移植模型中,得到更进一步的验证 (图 5)

图 5.  裸鼠异种移植模型中的肿瘤生长差异[3]

 

很重要的一点是,该研究提出的“过度激活促癌通路,能反向杀死癌细胞”的结论,在 PI3K 以及 MAPK 信号通路上同样得到验证 (图 6)

 

图 6.  过度激活致癌通路 (WNT、PI3K、MAPK) 抑制癌细胞活力[3]
 

本文对 Wnt 信号通路的生物活性、经典 Wnt 信号转导过程、Wnt 通路介导的疾病以及药物研发进展、Wnt 相关癌症的抵抗思路等进行了详细的介绍。区别于传统的抗癌思路,过度激活 Wnt 通路同样具有强劲抗癌活性。这为我们提供一个全新的抗癌视角。


Adavivint

Adavivint (SM04690; Lorecivivint) 是一种有效的,选择性的典型的 Wnt 信号通路抑制剂。

XAV-939

XAV-939 是一种 Tankyrase 抑制剂。XAV-939 对 TNKS1 和 TNKS2 具有抑制活性,IC50 值分别为 5 nM 和 2 nM。

ICG-001

ICG-001 是 β-catenin/TCF 介导的转录抑制剂。ICG-001 特异性结合 CREB 蛋白起作用,IC50 值为 3 μM。

Dalosirvat

Dalosirvat (SM-04554) 是一种有效的 Wnt 激活剂,EC50 值为 28 nM。

KYA1797K

KYA1797K 是选择性的 Wnt/β-catenin 抑制剂,IC50 值为 0.75 µM。

SKL2001

SKL2001 是 Wnt/β-catenin 信号通路激动剂,具有抗肿瘤活性。SKL2001 通过破坏 Axin/β-catenin 相互作用,稳定细胞内 β-catenin。


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参考文献:
[1] Nusse R, et al. Wnt/β-Catenin Signaling, Disease, and Emerging Therapeutic Modalities. Cell. 2017 Jun 1;169(6):985-999.

[2] Liu J, et al. Wnt/β-catenin signalling: function, biological mechanisms, and therapeutic opportunities. Signal Transduct Target Ther. 2022 Jan 3;7(1):3.

[3] Chang L, et al. Systematic profiling of conditional pathway activation identifies context-dependent synthetic lethalities. Nat Genet. 2023 Oct;55(10):1709-1720.

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